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六月，杨玄感乘炀帝亲征高句丽，国内空虚之机，突然叛乱，进攻东都洛阳，当时，各地有不少人打着响应杨玄感的旗号起兵，在江都附近就有余杭的刘元进、昆山的朱燮、常熟的管崇三支起义军。后来这三支队伍更联合起来，共推刘元进为主，占据吴郡，称天子，立百官。
炀帝派了大将吐万绪、鱼俱罗镇压，这二人都是身经百战的老将，镇压到这年年底，隋兵基本取得了胜利，击毙了管崇，并把刘元进和朱燮围困在建安。由于连续作战，将士劳累，这两员将领请求暂时休兵一段时间，不知是谁向隋炀帝进谗言，说该二人故意不进攻，有不臣之心。炀帝大怒，即刻将吐、鱼二人撤职法办。
随后，隋炀帝任命王世充指挥进攻刘元进，并在淮南征募了数万新兵，交王世充指挥。这批淮南兵后来成为王世充的子弟兵，是他起家的资本。王世充以生力军进攻刘元进、朱燮，连战皆捷，刘、朱先后战死，但仍有不少余部散在各处为盗。
王世充找了个黄道吉日，集合有关人员，到通玄寺的佛像前焚香立誓，约定降者不杀。刘元进的余部听说后，纷纷投降，不到一个月，王世充就平定了吴郡。不料王世充背信弃义，大局已定后，王世充把所有投降的共三万余人全部坑杀。
大业十一年，齐郡的义军统帅孟让从山东长白山出发侵犯各个州郡，到盱眙，发展到十多万人马。王世充率领部队抵御，以都梁山为据点，设置五道营栅，敌我相对而不交战，还扬言撤退，部队表现出疲惫不堪毫无战斗力的样子。
孟让耻笑地说：“王世充是个只懂法令条文的小官，哪能带兵打仗我要活捉他，一直打到江都去。”
这时当地百姓都住进了部队营垒，遍地没有东西可抢，叛军慢慢地没有吃的，又为营栅挡住道路而伤脑筋，不能向南方进军，就分兵包围王世充的五处营栅。王
世充每天出兵打一下，表面装作失利，跑回营栅。像这样搞了好几天，孟让更加小看他，就慢慢分派人马到南边去搜抢财物，留下的兵力只够围住营栅。
王世充知道敌人放松了警惕，就在军营中填平了灶坑，拆下了帷帐，摆设起方阵，四面朝外，拔掉栅栏出击，奋力作战，大败敌军，孟让带着几十个人悄悄逃走了，杀死了一万多人，俘虏了十多万人。
炀帝认为王世充有将帅的才干谋略，又派他率领部队讨伐各个小股叛军，所到之处全部荡平。
但全国各地义军已达百余支，起义人数达数百万，并逐渐形成了河南的瓦岗军、河北的窦建德军（夏军）和江淮的杜伏威、辅公祏军（吴军）三支大的起义军。
瓦岗军在李密的策划下，联合附近各支义军，力量逐渐壮大，大败隋骁将张须陀及他所率 2 万劲兵。罗士信也在此战中被俘，受降封罗士信为瓦岗寨镇殿大将军
在起义军的沉重打击下，隋朝统治面临土崩瓦解之势，各地官僚军将、地主豪强乘机割据一方。